O založení františkánského kláštera v Uherském Hradišti se uvažovalo již kolem roku 1334, kdy podle dochovaného písemného dokladu uložil papež Jan XXII. olomouckému biskupu, aby prošetřil zázrak, který se udál před časem v tomto městě. Jednalo se o záchranu města před úplným zničením při vpádu Matúše Čáka Trenčanského na den sv. Františka 4. října roku 1314. K uskutečnění tohoto záměru tehdy nedošlo. Obliba františkánů ve středověkých městech, kde bylo ceněno jejich charitativní a duchovní působení, přispěla k jejich uvedení do Uherského Hradiště o více než sto padesáti let později, v roce 1491. Do počátku 16. století vyrostl pozdně gotický chrám Zvěstování Panny Marie (svátek 25. března) a budova konventu, umístěná v prostoru dnešního východního křídla kvadratury.

Život františkánského kláštera se od svého počátku vyvíjel ve velmi úzkém sepjetí s politickými událostmi na Moravě. Když se v roce 1544 prosadila v dosud katolickém Uherském Hradišti luterská strana měšťanů, uchýlili se františkáni do slovenské Skalice. Samotný chrám však sloužil nadále katolické minoritě. Františkáni se do města vrátili až na počátku 17. století, aby naopak poskytli útočiště uherským františkánům prchajícím ze Slovenska před povstaleckými vojsky Štěpána Bočkaje. Ani třicetiletá válka nepřinesla řádu klid, v roce 1643 poškodil klášterní budovu válečný požár, 1647 prudký vítr srazil věž a štít kostela a zkázu dovršil požár města v roce 1681.

 Teprve koncem 17. století došlo k příznivějšímu obratu a došlo k opravě kostela a k nové výstavbě klášterního areálu.

Od 18. století mohl klášter prožívat období relativního klidu. úsilí františkánů se zaměřovalo nejdříve na misijní činnosti v okolních městech a městečkách, později na pomoc v duchovní a sociální sféře města. Ke klášteru patřila kaple sv. Rozálie, která byla v osmdesátých letech 19. století zbořena. Na jejím místě vyrostl nájemní dům č.p. 200. V 1. polovině 20. století byl klášter vybrán jako výchovný ústav pro řeholní dorost na Moravě. Našla v něm ubytování řada chlapců z venkova, kteří studovali na místním gymnáziu i na dalších vzdělávacích ústavech. Klášter také vybudoval rozsáhlou knihovnu s cennými a vzácnými knihami.

Františkánský řád rozvíjí svou činnost v Uherském Hradišti i v současnosti. Známá františkánská pouť Porciunkule 2. srpna je zdejší nejoblíbenější církevní slavností, která je navštěvována věřícími z širokého okolí.

V řeholním domě, který není v budově kláštera, ale v domě na Mariánském náměstí č.p. 200, tedy na místě zbořené kaple sv. Rozálie,  žijí čtyři františkáni – tři kněží a jeden bratr laik, stálý jáhen. Do tohoto konventu patří ještě jeden kněz, který ovšem s bratry nebydlí. Bratři vypomáhají v duchovní správě, především ve farnosti Uherské Hradiště, kde je jeden z kněží kaplanem. Zastupují však kněze v širokém okolí. Dávají exercicie a duchovní obnovy. Ve zdejším františkánském kostele se zpovídá denně hodinu před mší sv. V pátky 3 hodiny. Na území města Uherské Hradiště se nachází nemocnice a domov důchodců. V obou těchto zařízeních bratři konají každý týden bohoslužbu a navštěvují zdejší nemocné. Také asi v největší míře v porovnání s jinými konventy se zdejší bratři věnují duchovní asistenci SFŘ.