Bazilika je postavena na místě bývalého kostela sv. Jiří, kde se František naučil číst a získal první náboženské vzdělání. Zde byly uloženy od roku 1226 do roku 1230 ostatky sv. Františka a roku 1228 zde byl také sv. František svatořečen papežem Řehořem IX.

Práce na výstavbě baziliky začaly roku 1257 pod vedením bratra Filipa da Campello. 3. října 1260 sem byly přeneseny pozůstatky svaté Kláry a také řád klarisek se sem do nového kláštera přestěhoval ze San Damiana.